La voie de la PI3-KINASE/AKT

CHAP 4 : LA VOIE DE LA PI3-KINASE/AKT

Introduction

• Importante voie de signalisation cellulaire
• Activation par des RCPG et des RTK ( = recepteur à activité tyrosine kinase) + d’autres mécanismes
• La dérégulation de cette voie de signalisation est à l’origine d’atteintes de type tumeurs et cancers

I- La phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-k)

RAPPEL :

Kinase = enzyme qui peyt ajouter un phosphate 

Phosphatidylinositol : phospholipide de la membrane plasmique, mais pas les majoritaire (10%)

→ principalement Feuillet/face interne de la membrane plasmique

La phosphorylation des PI

Peuvent avoir groupement phosphate sur le noyau inositol (1, 2 ou 3)

Mettre le bon schéma ou dire cf cours 2

• PI : 0 phosphate
• PIP : 1 phosphate ( posiition 4)
• PIP2 : 2 phosphates (position 4 et 5) → 10 % des phosphatidylinositol

[pic 1]

• Il ne faut pas de groupement phosphate sur le C3, on peut avoir la PI-3kinase qui peut agir et en ajouter
• PI3-k va ajouter un groupement phosphate sur le carbone 3 sur le phosphatidylinositol (sur PI, PIP ou PIP2)

PI3K peut ajouter un phosphate sur le carbone en position 3 sur le noyau inositol

Phospho en position 1 e compte pas !! car dans la compo du phospholipide !! phosphoate en

PI devient PIP

PIP devient PIP2

Phopholipase c intervient uniquement si phopshate posiiton 4 et 5

Si v’est 2 comme ceux en rouge, ça ne marche pas 

[pic 2]

Les 3 classes de PI3-k

• Classe I : agissent sur tous les phosphatidylinositols et en ajoute sur carbone 3 Les plus fréquents
• Classe II : ajoute phosphate sur phosphatidylinositol avec un groupement phosphate ou sans aucun phosphate
• Classe III : agit sur les non phosphatés et un seul phosphate → phosphatydilinositol

[pic 3]

• Classe I : 1 sous unité catalytique (p110) associé avec 1 sous unité régulatrice ( souvent soit p85 soit p55)

Hétérodimère : 2 sous unités : une régulatrice et une catalytique 

• Classe II et III : une seule sous unité catalytique 

Sous unités catalytiques très proches entre classe II et classe III

Aujourd’hui que 1 enzyme de classe III 

Mécanismes d’activation des PI3-k de classe I

• PI3-k de classe I = les plus fréquentes

[pic 4]

• Activation par interaction directe ou non avec les RTK (Classe IA)

• Molécule adaptatrice, ras…

• Activation par interaction avec les RCPG (Principalement Classe IB mais aussi certaines classe IA)

• Interaction avec Gβ/ϒ et non alpha

• Passage PIP2 à PIP3
• Arrêt du signal par déphosphorylation du PIP3 par une phosphatase (PTEN : phosphatase and tensin homologue) → Passage PIP3 à PIP2

1. Activation par RTK :

• Interactuin directe :

Sur p85 sous unités régulatrice, présence domaine SH2 ☻ peuvent se liée à tyrosoe phosphosrylé

→ Recrutement par intérmdiaure SH2  (cf schéma précédent avec structure)

Phosphorylation sur résidu tyrosine → recrutement pour sous unités regulatrice et catalytique au niveau du recpeteur ( cf cours sur SH2 = ,,) 

• Interaction indirecte :  avec Molécule adaptatrice , par ex : RAS

1. Activation par RCPG

Sous unités beta et gamma ( ??? c’est ça ??) Recrutement PI3k et permet activation

→ après activation : joue sous rôle : ahout de phosphate sur phosphatidylinositol ( souvent passage de PIP2 à PIP3)

Retour de PIP3 à PIP2 : phosphate qui enlève un phosphate. Le plus souvent c’est PTEN (phosphatase and tensin homologue)

PI3-kinase : formation de plateforme d’ancrage

• Plateforme d’ancrage pour les protéines à domaine PH 

RAPPEL cours 1  → Domaine PH :

• Domaine d’une centaine d’AA
• 7 segments de plis β antiparallèles séparés par des boucles et repliés en 2 feuillets sensiblement orthogonaux formant un sandwich fermé par une hélice ⍺.
• La surface positive du domaine interagit avec les charges négatives des phospholipides membranaires (phosphatidylinositol PIP2 et PIP3) → recrutement très important de protéine au niveau de la membrane
• Liaison à certaines sous unités des protéines G (ϒ)

→ Recrutement protéine de signalisation avec domaine PH

Phosphatidylinositols phosphorylés servent de point d’ancrage à des protéines qui possèdent des domaines PH ( revoir cours 1, c’est quoi ??) 

 Et permettent recrutement des autres molécules qui sont activés lors de la signalisation 

[pic 5]

Recrutement de molécules de signalisation

→ Exemple : lors de l’activation des LB

1. PIP3 : site de recrutement et d’ancrage de 2 protéines à domaine PH
2. La kinase BTK est ainsi amène proximité de la PLC- γ qu’elle active

• BTK n’est pas protéine kinase B

1. Activation de la voie de signalisation de la PLC-γ

• BTK = Bruton Tyrosine Kinase

Exeemple :  BTK et PLC gamma recurutés par PIP3 → BLK et PLC gamma ont des domaines PH  → e fixent sur phophatydilinisotl phosphorylé

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