Les morts cellulaires (biologie cellulaire)

Les Morts cellulaires

I - Morts cellulaires : un processus biologique

Au cours du développement, on observe une disparition de cellules conduisant à l’élimination de tissus et/ou à la sculpture d’organes comme la formation des doigts. L’absence de mort cellulaire quand à elle peut conduire à des défauts de développement comme la fusion des doigts.

Chez l’adulte, la mort cellulaire permet le maintien de l’homéostasie tissulaire : équilibre entre survie/prolifération et mort cellulaire. Elle intervient également dans l’élimination de cellules dangereuses pour l’individu comme les lymphocytes qui reconnaissant le soi ou des cellules ayant subies des altérations physiques, chimiques ou par des agents pathogènes.

La mort cellulaire intervient donc dans :

- L’homéostasie tissulaire : en contrôlant le nombre de cellules au sein des tissus.

- L’élimination des cellules « dangereuses ».

Les maladies neurodégénératives comme Alzheimer et Parkinson (perte de cellules neuronales), cardiovasculaires et immunodéficientes (SIDA) sont des pathologies impliquant une augmentation de la mort cellulaire. Les maladies autoimmunes et les cancers sont des exemples de pathologies impliquant une diminution ou une inhibition de la mort cellulaire.

L’apoptose correspond à une mort cellulaire programmée dans un tissu en réponse à un signal de mort.

II. Deux grands types de morts cellulaires : nécrose et apoptose

[pic 1]

Nécrose : la nécrose se caractérise par une dilatation cellulaire (gonflement important des organites) suivit d’une perte de l’intégrité des membranes qui conduit à la libération du contenu intracellulaire (forte perméabilité). Du fait de la libération de certaines molécules (médiateurs inflammatoires) dans le milieu extra cellulaire, le phénomène nécrotique est à l’origine d’une inflammation médiée par des cellules du système immunitaire.

Apoptose : l’apoptose se caractérise par une phase précoce de condensation cellulaire qui est très visible sur le noyau, la chromatine se condensant fortement, et par des bourgeonnements membranaires. Ces événements sont suivis par une phase tardive de fragmentation cellulaire (noyau et membranes) en corps apoptotiques contenant des organites intacts.

Ces corps apoptotiques seront ensuite phagocytés, ce qui ne conduit pas à une réponse inflammatoire. Par ailleurs, l’apoptose tardive peut conduire à un phénomène de nécrose tardive impliquant alors une réaction inflammatoire.

• En microscopie électronique à transmission, l’apoptose se caractérise par une fragmentation nucléaire alors que la nécrose se distingue par la discontinuité membranaire de ses cellules.

III - Apoptose et mécanismes moléculaires

[pic 2]Les Caspases sont des protéases au coeur de l’apoptose. Ce terme est l’abréviation de Cystéine dépendant Aspartate Spécifique Protéase. Les caspases sont constituées de deux domaines (petit et grand domaine) qui[pic 3] doivent être clivés pour être fonctionnelle.

Les caspases initiatrices (2, 8, et 9) sont composées de trois domaines : un pro domaine, un grand domaine et un petit domaine formant une pro caspase. Cette pro caspase s’auto active (auto clivage) après dimérisation (intervention d’adaptateurs : Apaf1).

Les caspases exécutrices (3, 6 et 7) se regroupent en dimère et sont clivées par les caspases initiatrices (ou pro-caspases possédant un pro domaine) pour former un dimère actif. Les caspases exécutrices sont capables de cliver un grand nombre de molécules, comme des protéines structurales (actine et lamine) permettant un changement d’architecture cellulaire, des enzymes (PARP : témoin d’activité de la caspase 3) et des facteurs de transcription.

Activation de CAD : la caspase 3 va cliver la protéine ICAD (inhibiteur) permettant la libération de CAD.

CAD est une DNAse permettant la coupure de l’ADN entre les nucléosomes, les fragments d’ADN obtenus ont donc une longueur correspondant à un multiple de 180pb. Le clivage de l’ADN par la CAD est un des premiers tests moléculaire d’analyse de l’apoptose.

IV. La mitochondrie, un acteur de l’apoptose

A - La voie intrinsèque :

[pic 4]

Lorsque Bid/Bad sont activés, ils inhibent Bcl2 (une protéine anti apoptotique) libérant ainsi Bax. Bax change alors de conformation et s’insère dans la membrane mitochondriale externe pour créer un pore lors de sa rencontre avec Bak. La formation d’un pore membranaire permet l’externalisation du cytochrome C, le point irréversible du programme de l’apoptose est alors lancé.

Apaf1 se lie au cytochrome C dans le cytosol déclenchant la formation de l’apoptosome en permettant l’auto activation des caspases initiatrices (Apaf1 est l’adaptateur de l’auto activation des caspases initiatrices).

[pic 5]La voie intrinsèque voit s’activer des protéines de la famille Bcl2 contenant un domaine BH3 à la suite de dommage à l’ADN, d’infection, de stress (métabolique ou RE), de privation de facteur de croissance, d’absence d’ancrage à la MEC ou bien à la suite de traitements chimiques ou physiques. Par ailleurs, p53 induit la transcription d’inhibiteur de Bcl2 comme NoxA et PUMA lors de son activation par des lésions génomiques. La voie intrinsèque est donc régulée par un équilibre de signaux.

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