La Thérapie génique

INTRODUCTION

La thérapie génique est une stratégie thérapeutique qui consiste à faire pénétrer des gènes dans les cellules ou les tissus d'un individu pour traiter une maladie. La thérapie génique vise à remplacer ou complémenter un allèle mutant défectif par un allèle fonctionnel ou à surexprimé une protéine dont l'activité aurait un impact thérapeutique.

I - La problématique des vecteurs en thérapie génique

Une fois le gène sélectionné pour son potentiel thérapeutique face à une pathologie, une étape cruciale de la thérapie génique est de faire pénétrer la nouvelle information génétique dans l'organisme du patient. Dans cet esprit, est qualifié de vecteur de thérapie génique tout système permettant le transfert de ce gène dans une cellule. Les vecteurs utilisés en thérapie génique, et les cellules modifiées génétiquement par ces vecteurs sont classifiés comme des Organismes Génétiquement Modifiés. Les patients traités ne sont pas considérés dans cette classification selon une directive européenne qui en exclut les humains d'office. De cette contrainte est né le domaine d'étude des outils de transfert de l'information génétique nommé vectorologie.

De nombreux essais cliniques de thérapie génique ont utilisé une stratégie de protocole dite ex vivo, c'est-à-dire en prélevant des cellules cibles de l’individu et en les soumettant aux vecteurs de transfert du gène thérapeutique en dehors de l'organisme. Les cellules sont ensuite réinjectées au patient. Cela permet aux chercheurs dans certains cas d'évaluer l'ampleur de la modification génétique tant au niveau du pourcentage de cellules modifiées génétiquement qu'au niveau de l'expression des protéines thérapeutiques, ou de présélectionner des populations cellulaires particulières (ex.: les cellules souches sanguines). Néanmoins, certaines stratégies, notamment celles visant à éliminer des tumeurs, ou celles visant à modifier génétiquement des cellules qu'on ne peut manipuler hors de l'organisme, utilisent une approche dite in vivo en injectant directement le vecteur dans le tissu ciblé et en le laissant agir librement.

II - La stratégie phare de thérapie génique

La « réparation » d’une activité génétique est envisagée ou a été testée au niveau clinique dans de nombreuses pathologies. Certaines immunodéficiences liées à des déficits dans le gène codant l’Adénosine Déaminase, ou dans celui codant la chaîne gamma-c du récepteur à l’Interleukine-2 (protocole Fischer, voir ci-dessous) ou les béta-thalassémies (premier grand succès en 2010). Les hémophilies de type A et B sont respectivement associées à des défauts de production des facteurs VIII et IX de la chaîne de coagulation qui pourraient être produites par des cellules musculaires ou hépatiques libérant ces facteurs dans le sang. Le traitement de la mucoviscidose est envisagé par l’expression du gène codant le CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) par certaines cellules pulmonaires

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III- bilan mitigé associant espoir et prudence

La plupart, sinon la totalité, des essais cliniques de thérapie génique peuvent être considérés comme des échecs dans la mesure où ils n'ont que très rarement, et que brièvement, amélioré l'état clinique des patients, et ils n'ont jamais abouti à la mise en place de thérapeutiques reconnues et utilisées au niveau international. Seules quelques stratégies peuvent être considérées comme des réussites ou au moins des avancées thérapeutiques.

Premier succès de la thérapie génique, le traitement des enfants atteints du SCID-X (SCID, Severe Combined Immunodeficiency liée au chromosome X) est rapidement devenu le protocole clinique emblématique de la thérapie génique avec cependant une situation complexe car cette stratégie est parfois à l'origine d'effets secondaires graves. En 1998-99, de très jeunes enfants atteints du SCID-X et souffrant d’une immunodéficience sévère (des "bébés bulles") ont reçu un traitement de thérapie génique visant à rendre actifs leurs lymphocytes T déficients. Chez ces patients, la mutation de certaines protéines associées au récepteur de l'interleukine-2 affecte profondément les cellules impliquées dans la réponse immunitaire. Ces malades ne disposent pas d’une réaction immunitaire efficace les rendant sensibles à toutes les infections opportunistes. La thérapie a consisté à transférer dans les cellules sanguines de ces patients un gène fonctionnel restaurant la fonctionnalité du récepteur à l’interleukine-2. Dans un premier temps, l’entreprise s’est révélée être une réussite totale avec la guérison des patients: la plupart des bébés ont pu sortir de leurs bulles et vivre normalement. Cependant, quatre de ces patients sur la vingtaine d'enfants traités par ce type de thérapie ont développé une leucémie après quelques années. De nombreuses données convergent pour penser que le type de vecteur utilisé pourrait s'intégrer dans des régions sensibles du génome, et en dérégulant certains gènes, comme le proto-oncogène LMO2 (un gène fréquemment retrouvé activé dans des lymphomes naturels) pourrait participer à ces formes de leucémies induites.

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